李淑宇/贺永Cell Rep：揭示生命早期1000天人脑功能连接组图谱的时空发育规律及其分子机制

生命科学

Life science

2024年5月2日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室李淑宇教授和贺永教授团队合作，在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports以长文形式发表了题为“Development of segregation and integration of functional connectomes during the first 1000 days”的研究论文。该研究综合采用脑功能成像、认知心理、基因表达数据，揭示了生命早期1000天人脑功能连接组网络分离与整合的发育规律及其与认知发展的关系，并阐明了功能连接组早期发育的潜在分子机制。

北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室李琼玲博士为本文第一作者，李淑宇教授和贺永教授为本文共同通讯作者，合作者包括来自北京师范大学、北京航空航天大学和北京大学第三医院的老师和同学。

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论文概述

生命早期1000天被世界卫生组织和联合国儿童基金会定义为生长发育的“机遇窗口期”。在这一时期，脑的结构和功能快速发育，伴随着认知的涌现和发展，为个体未来的脑智发育和健康发展奠定坚实的基础。然而，当前对人脑功能早期发育的知识仍然有限。研究表明，功能分离和整合是人脑的基本组织原则，是人类高级认知加工的脑网络基础。揭示生命早期阶段人脑功能连接组分离与整合的形成与发育规律及其分子机制，以及与认知发展的关系，至关重要。以往的研究往往受制于婴幼儿脑成像数据的采集难度，样本量较小或聚焦于较窄的年龄段，并未能系统地描绘儿童早期脑连接组图谱的时空动态变化图景。

该研究首先采用大样本静息态脑功能磁共振成像数据（665名婴幼儿的930次纵向扫描，年龄范围为妊娠28周到3岁），结合复杂网络分析技术和广义加性混合模型，探索了人脑连接组功能分离与整合的发育规律。项目样本来源为国际公开的高质量大样本数据集“发育脑连接组计划”（Developing Human Connectome Project, dHCP）和“婴幼儿脑连接组计划”（Baby Connectome Project, BCP）。研究发现，在生命早期人脑初级感觉运动区域、视觉区域、语言区域、以及默认网络和执行控制系统的功能连接强度呈现异质性的发育特点，并伴随着大量局部连接和部分全局连接的变化，高级联合皮层区域逐渐取代部分初级皮层区域成为脑网络的枢纽区域。同时，在全局水平上，表征脑网络功能分离的聚类系数，显示了迅速增长然后下降的趋势，而表征功能整合的网络效率发育轨迹呈现U型变化，且功能分离和整合的发育轨迹在体素水平上呈现出沿着脑皮层的前后轴变化的发育特点。基于脑网络模块化的分析结果显示，多个功能系统内的连接和模块化指数表现出类似的发育模式，且感觉运动皮层和视觉皮层的功能模块逐渐发育成熟。

此外，该研究采用机器学习方法建立了个体认知发展预测模型，发现出生时的脑功能网络指标（功能连接强度、功能分离和整合指标）能够显著预测1.5岁时幼儿的认知及语言发展水平。这不仅为脑功能早期发育支撑未来认知发展的假说提供了实验证据，而且为基于脑网络神经影像学指标评估儿童认知发展提供了新方法。最后，该研究利用公开的发育转录组数据集（BrainSpan Atlas），发现儿童早期脑功能连接组的发育模式与微观神经发育过程（如树突发育、突触发育、神经元分化、神经元迁移、轴突发育和髓鞘化等）、代谢过程（如有氧糖酵解和氧化磷酸化等）相关的基因表达有关，阐释了脑功能早期发育的潜在分子机制。

综上，该研究通过采用无创脑功能成像技术，结合认知发展和转录组数据，解析了生命早期1000天人脑功能连接组图谱的时空动态发育规律，揭示了人脑网络分离和整合的早期形成和发育规则及其潜在的生物学基础，对于理解人类早期认知发展的脑网络机制和评估相关发育障碍具有重要的科学价值。

该研究获得了国家自然科学基金重点项目和创新研究群体等项目的资助。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文通讯作者贺永教授进行了专访，请他为大家做进一步的深入解读。

CellPress：

本文的研究目的是什么？

贺永教授：

生命早期1000天被认为是人脑发育和认知发展的关键时期。我们采用大样本、高分辨率的无创脑功能磁共振影像纵向数据，结合认知发展和转录组数据，旨在阐明人脑功能连接组分离与整合的时空发育规律，并探索其与认知发展和基因表达的关系。

CellPress：

本文的亮点发现有哪些？

贺永教授：

1.通过对生命早期1000天的脑功能连接组分析，我们发现脑网络枢纽区域从初级皮层逐渐转移到高级联合皮层。2.脑功能网络分离和整合的早期发育轨迹具有沿着皮层前后轴的变化特点。3.新生儿的脑功能网络指标能够显著预测1.5岁时的认知和语言能力。4.脑功能连接组的早期发育受微观神经发育和代谢相关的基因调控。

CellPress：

本文的科学意义是什么？

贺永教授：

我们通过对生命早期1000天的脑功能连接组分析，揭示了功能分离与整合特性的时空发育过程及其分子机制，并建立了个体认知发展预测模型，为阐释儿童早期发育的脑-认知-基因关联机制填补了知识空白。

CellPress：

基于本文的研究，您觉得接下来还有哪些值得深入探索的方向？

贺永教授：

1.开发新型脑功能成像技术，获取高时间和空间分辨率下的胎儿脑功能活动信息，从而能够描绘出生前胎儿的脑功能网络发育。2.开发面向婴幼儿的个体化脑功能连接组分区图谱，以捕捉和表征生命早期个体精细的脑结构和功能变化，克服现有脑发育分区图谱适配不足的问题。3.扩大研究样本和推进纵向研究设计，探索不同种族和文化背景下的婴幼儿脑智发育的共性规律和差异。4.探索孕期不良环境因素（如药物、污染、吸烟）等对脑智早期发育的影响规律，并建立相应的评估方法。

作者介绍

李淑宇 

教授

李淑宇，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室教授，国家优青。承担多项国家级科研项目，发表SCI论文100余篇，研究兴趣为多模态神经影像学分析方法及儿童脑发育规律研究。

贺永 

教授

贺永，北京师范大学京师特聘教授，认知神经科学与学习国家重点实验室副主任，神经影像大数据与人脑连接组学北京市重点实验室创始主任，麦戈文脑科学研究院课题组长，基金委创新研究群体项目学术带头人，国家杰青。发表SCI论文200余篇，谷歌学术引用50000余次，H指数104。研究领域为神经影像与人脑连接组学。

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研究成果发表于Cell Press旗下Cell Reports期刊，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

▌论文标题：

Development of segregation and integration of functional connectomes during the first 1000 days

▌论文网址：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00496-0

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114168

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